Будущий святитель родился в 1296 году в Константинополе в семье сенатора. Получил блестящее классическое образование, изучал грамматику, риторику, физику и логику. Особенно любил греческого философа Аристотеля. В 17 лет юноша восхитил византийский двор, прочтя лекцию о сочинении «Логика» этого античного мудреца.

В 18 лет или чуть позже он принимает монашество на Афоне.

К 1332 году святитель Григорий начинает писать богословские сочинения. Он оставил после себя множество сочинений — проповеди, полемические трактаты, богословские труды, но главный его вклад в православное вероучение состоит в том, что он был защитником и практиком непрестанной молитвы, исихии (молчания), учения о нетварных энергиях и Фаворском свете. Подвижник с Божией помощью может очистить свой ум и тело от греховных мыслей и поступков настолько, чтобы удостоиться реальной встречи со Христом, увидеть нетварный фаворский свет, который было даровано увидеть апостолам на горе Преображения.

Часто идеи святителя Григория рассматривают как имеющие отношение к исключительно монашеской практике. Почтенные старцы, подобно йогам, сидят по своим келиям, овладевают особой техникой дыхания, а для большей сосредоточенности смотрят на свой пупок (так карикатурно писал об исихастах основной оппонент святителя — монах Варлаам Калабрийский из Калабрии в Италии). Но на самом деле оппонент святителя Григория ошибался. Хотя бы потому что апостол Павел заповедовал «непрестанно молиться и за все благодарить» всех христиан, а не только иноков: «Всегда радуйтесь. Непрестанно молитесь. За все благодарите: ибо такова о вас воля Божия во Христе Иисусе» (1 Фес 5, 16-18).

Монах Варлаам приехал в Константинополь и начал полемику с Григорием Паламой, продолжавшуюся 6 лет до 1341 года. Главное их расхождение состояло в том, что Варлаам считал невозможным реальное познание Бога или встречу с Ним в земной жизни.

По мнению же Григория Паламы, такая встреча возможна, в той мере, в какой Святой Дух может открыть человеку. При этом речь идет не о физическом видении, а о внутреннем созерцании «умными очами». Палама утверждает, что Бог непознаваем и недоступен в своей сущности. Однако человек имеет возможность приобщения к нетварной Божественной энергии, говоря о которой святитель использует образ Фаворского света. При этом эта Божественная энергия преображает все наше существо: наш ум, нашу душу и даже наше тело.

Разумеется, для этого нужны не только рациональные, умственные усилия, но и духовная жизнь, аскеза, пост и молитва. Целью этого пути является обожение, т.е. соединение человека с Богом, приобщение к Божественной жизни при помощи Божественной благодати и созерцание Божественных энергий — нетварного света.

Оппоненты же Паламы утверждали, что человек не может реально приобщиться Богу, а Его энергии являются тварными. Но если не существует нетварной благодати (Энергии), то человек или приобщается непосредственно самой Божественной сущности, что логически невозможно, или вообще не может иметь никакого реального общения с Богом.

Напротив, Православная Церковь поддержала святителя Григория и признала его учение о нетварной энергии, которая есть Сам Бог вне Своей сущности.

После 1347 года святитель Григорий был избран епископом Фессалоникийским (как раз того города, жителей которого апостол Павел и призвал всегда молиться), год провел в плену у пиратов, ожидая выкупа за себя, после этого несколько лет управлял своей епархией и скончался 14 ноября 1359 года от болезни. Ему было чуть больше 60 лет.